The Second Generation Antibody-Drug Conjugate SYD985 Overcomes Resistances to T-DM1
Nadal-Serrano, Mercedes (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Morancho, Beatriz (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Escrivá-de-Romaní, Santiago (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Bernadó Morales, Cristina (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Luque, Antonio (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Escorihuela, Marta (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Espinosa-Bravo, Martín (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Peg, Vicente (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Dijcks, Fred A. (Preclinical R&D, The Netherlands)
Dokter, Wim H. A. (Preclinical R&D, The Netherlands)
Cortés, Javier (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Saura, Cristina (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Arribas, Joaquín V (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2020
Resumen:	Trastuzumab-emtansine (T-DM1) is an antibody-drug conjugate (ADC) approved for the treatment of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-positive breast cancer. T-DM1 consists of trastuzumab covalently linked to the cytotoxic maytansinoid DM1 via a non-cleavable linker. Despite its efficacy, primary or acquired resistance frequently develops, particularly in advanced stages of the disease. Second generation ADCs targeting HER2 are meant to supersede T-DM1 by using a cleavable linker and a more potent payload with a different mechanism of action. To determine the effect of one of these novel ADCs, SYD985, on tumors resistant to T-DM1, we developed several patient-derived models of resistance to T-DM1. Characterization of these models showed that previously described mechanisms-HER2 downmodulation, impairment of lysosomal function and upregulation of drug efflux pumps-account for the resistances observed, arguing that mechanisms of resistance to T-DM1 are limited, and most of them have already been described. Importantly, SYD985 was effective in these models, showing that the resistance to first generation ADCs can be overcome with an improved design.
Ayudas:	Instituto de Salud Carlos III CB16/12/00449 Instituto de Salud Carlos III PI19/01181
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Breast cancer ; HER2 ; Antibody-drug conjugate ; SYD985 ; T-DM1 ; Patient-derived xenograft
Publicado en:	Cancers, Vol. 12 (march 2020) , ISSN 2072-6694

DOI: 10.3390/cancers12030670
PMID: 32183023

14 p, 3.0 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados