Orally Active Peptide Vector Allows Using Cannabis to Fight Pain While Avoiding Side Effects
Gallo, Maria (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Moreno, Estefanía (Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular)
Defaus, Sira (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Ortega-Alvaro, Antonio (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Gonzalez, Angel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i Medicina Preventiva i Salut Pública)
Robledo, Patricia (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Cavaco, Marco (Universidade de Lisboa)
Neves, Vera (Universidade de Lisboa)
Castanho, Miguel A. R. B. (Universidade de Lisboa)
Casadó, Vicent (Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular)
Pardo Carrasco, Leonardo (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i Medicina Preventiva i Salut Pública)
Maldonado, Rafael 1961- (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Andreu Martínez, David (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)

Date:	2021
Abstract:	The activation of cannabinoid CB receptors (CBR) by Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC), the main component of Cannabis sativa, induces analgesia. CBR activation, however, also causes cognitive impairment via the serotonin 5HT receptor (5HTR), a component of a CBR-5HTR heteromer, posing a serious drawback for cannabinoid therapeutic use. We have shown that peptides reproducing CBR transmembrane (TM) helices 5 and 6, fused to a cell-penetrating sequence (CPP), can alter the structure of the CBR-5HTR heteromer and avert THC cognitive impairment while preserving analgesia. Here, we report the optimization of these prototypes into drug-like leads by (i) shortening the TM5, TM6, and CPP sequences, without losing the ability to disturb the CBR-5HTR heteromer, and (ii) extensive sequence remodeling to achieve protease resistance and blood-brain barrier penetration. Our efforts have culminated in the identification of an ideal candidate for cannabis-based pain management, an orally active 16-residue peptide preserving THC-induced analgesia.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación SAF2017-87629-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-109240RB-I00
Note:	Altres ajuts: Rhodes Pharmaceuticals (L.P., Coventry, R.I., USA; 2016−2017), Marie Skłodowska-Curie Research and Innovation StaffExchange (call H2020-MSCA-RISE-2014, 2015−2019), and the Fundació Bancaria La Caixa (CaixaImpulse 2018 call; 2018-2020).
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 64 Núm. 10 (april 2021) , p. 6937-6948, ISSN 1520-4804

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00484
PMID: 33887904

12 p, 7.0 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles