Manic Fringe deficiency imposes Jagged1 addiction to intestinal tumor cells
López-Arribillaga, Erika (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Rodilla, Verónica (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Colomer, Carlota (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Vert, Anna (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Shelton, Amy (Genentech, Inc. Department of Discovery Oncology, South San Francisco)
Cheng, Jason H. (Genentech, Inc. Department of Discovery Oncology, South San Francisco)
Yan, Bing (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Gonzalez-Perez, Abel (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Junttila, Melissa R. (Genentech, Inc. Department of Translational Oncology, South San Francisco)
Iglesias, Mar (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Ciències Morfològiques)
Torres, Ferran (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i Medicina Preventiva i Salut Pública)
Albanell Mestres, Joan (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Villanueva, Alberto (Hospital Universitari de Bellvitge)
Bigas Salvans, Anna (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Siebel, Christian W. (Genentech, Inc. Department of Discovery Oncology, South San Francisco)
Espinosa, LLuís (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)

Date:	2018
Abstract:	Delta ligands regulate Notch signaling in normal intestinal stem cells, while Jagged1 activates Notch in intestinal adenomas carrying active β-catenin. We used the Apc Min/+ mouse model, tumor spheroid cultures, and patient-derived orthoxenografts to address this divergent ligand-dependent Notch function and its implication in disease. We found that intestinal-specific Jag1 deletion or antibody targeting Jag1 prevents tumor initiation in mice. Addiction to Jag1 is concomitant with the absence of Manic Fringe (MFNG) in adenoma cells, and its ectopic expression reverts Jag1 dependence. In 239 human colorectal cancer patient samples, MFNG imposes a negative correlation between Jag1 and Notch, being high Jag1 in the absence of MFNG predictive of poor prognosis. Jag1 antibody treatment reduces patient-derived tumor orthoxenograft growth without affecting normal intestinal mucosa. Our data provide an explanation to Jag1 dependence in cancer, and reveal that Jag1-Notch1 interference provides therapeutic benefit in a subset of colorectal cancer and FAP syndrome patients.
Grants:	Ministerio de Economía y Competitividad PIE15/00008 Ministerio de Economía y Competitividad PI16/00437
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Nature communications, Vol. 9 (july 2018) , ISSN 2041-1723

DOI: 10.1038/s41467-018-05385-0
PMID: 30065304

13 p, 5.2 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles