Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders
Ramírez, Sara (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Haddad-Tóvolli, Roberta (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Radosevic, Marija (Universitat de Barcelona)
Toledo, Miriam (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Pané, Adriana (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Alcolea, Daniel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Ribas, Vicent (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas)
Milà-Guasch, Maria (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Pozo, Macarena (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Obri, Arnaud (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Eyre Sánchez, Elena (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Gómez-Valadés, Alicia G. (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Chivite, Iñigo (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Van Eeckhout, Tomas (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Zalachoras, Ioannis (Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL))
Altirriba, Jordi (University of Geneva)
Bauder, Corinna (Max Planck Institute for Metabolism Research, Cologne)
Imbernón, Mónica (Universidade de Santiago de Compostela)
Garrabou, Glòria (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras)
Garcia-Ruiz, Carmen (University of Southern California, Los Angeles)
Nogueiras, Rubén (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Soto, David (Universitat de Barcelona)
Gasull, Xavier (Universitat de Barcelona)
Sandi, Carmen (Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL), Lausanne)
Brüning, Jens C. (Center for Endocrinology, Diabetes and Preventive Medicine (CEPD), University Hospital of Cologne, Cologne)
Fortea, Juan (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Jiménez, Amanda (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Fernández-Checa, José C. (University of Southern California, Los Angeles)
Claret, Marc (Universitat de Barcelona)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2022
Resum:	Obesity and type 2 diabetes are associated with cognitive dysfunction. Because the hypothalamus is implicated in energy balance control and memory disorders, we hypothesized that specific neurons in this brain region are at the interface of metabolism and cognition. Acute obesogenic diet administration in mice impaired recognition memory due to defective production of the neurosteroid precursor pregnenolone in the hypothalamus. Genetic interference with pregnenolone synthesis by Star deletion in hypothalamic POMC, but not AgRP neurons, deteriorated recognition memory independently of metabolic disturbances. Our data suggest that pregnenolone's effects on cognitive function were mediated via an autocrine mechanism on POMC neurons, influencing hippocampal long-term potentiation. The relevance of central pregnenolone on cognition was also confirmed in metabolically unhealthy patients with obesity. Our data reveal an unsuspected role for POMC neuron-derived neurosteroids in cognition. These results provide the basis for a framework to investigate new facets of POMC neuron biology with implications for cognitive disorders. Ramírez et al. show that reduced hypothalamic pregnenolone levels, in the context of metabolic diseases, are associated with cognitive deterioration. POMC neuron-derived pregnenolone is a key mediator of cognition, but not metabolism, acting via hippocampal mechanisms. These results identify an unsuspected role for POMC neuron-derived pregnenolone in memory performance.
Ajuts:	Fundació la Marató de TV3 20141210 Fundació la Marató de TV3 201614.31 Fundació la Marató de TV3 201916/31 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-737 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1112 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT006/17/00119 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT006/17/125 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT008/18/00127 Agencia Estatal de Investigación PID2019-111669RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2020-115055RB-I00 European Commission. Horizon 2020 725004 European Commission. Horizon 2020 891247 Instituto de Salud Carlos III PI17/00296 Instituto de Salud Carlos III PI14/01126 Instituto de Salud Carlos III PI17/01019 Instituto de Salud Carlos III PI17/00279 Instituto de Salud Carlos III PI20/0042 Instituto de Salud Carlos III PI16/00963 Instituto de Salud Carlos III INT19/00016 Instituto de Salud Carlos III CP19/00083 Ministerio de Ciencia e Innovación BFU2017-83317-P Ministerio de Ciencia e Innovación FJCI-2016-28911 Ministerio de Ciencia e Innovación IJC2018-037341-I Ministerio de Economía, Industria y Competitividad MDM-2017-0729
Nota:	Altres ajuts: "la Caixa" Foundation (ID100010434) under agreement LCF/PR/HR19/52160016.
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Hypothalamus ; Obesity ; Diabetes ; Cognitive function ; Recognition memory ; Neurosteroids ; POMC neurons ; Pregnenolone ; Stard1 ; Mitochondria
Publicat a:	Cell Metabolism, Vol. 34 (february 2022) , p. 269-284.e9, ISSN 1932-7420

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.023
PMID: 35108514

26 p, 5.3 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats