Clinical consequences of BRCA2 hypomorphism
Castells-Roca, Laia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Gutiérrez-Enríquez, Sara (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Bonache, Sandra (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Bogliolo, Massimo (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Carrasco, E. (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Aza-Carmona, Miriam (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Montalban, G. (CHU de Québec - Université Laval Research Center. Oncology division)
Muñoz-Subirana, N. (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pujol, Roser (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Cruz Zambrano, Cristina (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Llop-Guevara, A. (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Ramírez de Haro, Ma. José (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Saura, Cristina (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Lasa, Adriana (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Serra, V. (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Diez, Orland (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Balmaña Gelpí, Judith (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Surrallés i Calonge, Jordi (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Date:	2021
Abstract:	The tumor suppressor FANCD1/BRCA2 is crucial for DNA homologous recombination repair (HRR). BRCA2 biallelic pathogenic variants result in a severe form of Fanconi anemia (FA) syndrome, whereas monoallelic pathogenic variants cause mainly hereditary breast and ovarian cancer predisposition. For decades, the co-occurrence in trans with a clearly pathogenic variant led to assume that the other allele was benign. However, here we show a patient with biallelic BRCA2 (c. 1813dup and c. 7796 A > G) diagnosed at age 33 with FA after a hypertoxic reaction to chemotherapy during breast cancer treatment. After DNA damage, patient cells displayed intermediate chromosome fragility, reduced survival, cell cycle defects, and significantly decreased RAD51 foci formation. With a newly developed cell-based flow cytometric assay, we measured single BRCA2 allele contributions to HRR, and found that expression of the missense allele in a BRCA2 KO cellular background partially recovered HRR activity. Our data suggest that a hypomorphic BRCA2 allele retaining 37-54% of normal HRR function can prevent FA clinical phenotype, but not the early onset of breast cancer and severe hypersensitivity to chemotherapy.
Grants:	Instituto de Salud Carlos III CP16/00034 Instituto de Salud Carlos III CPII19/00033 Instituto de Salud Carlos III PI12/02606 Instituto de Salud Carlos III PI16/01218 Instituto de Salud Carlos III PI17/01080 Instituto de Salud Carlos III PI19/01303 Instituto de Salud Carlos III ACCI-U705/U745-2018 European Commission. Horizon 2020 665919 European Commission 305421 Ministerio de Sanidad y Consumo CB06/07/0023 Agencia Estatal de Investigación RTI2018-098419-B-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-540
Note:	Altres ajuts: Asociación Española contra el Cáncer (LABAE16020PORTT)
Note:	Altres ajuts: Asociación Española contra el Cáncer (ERAPERMED2019-215)
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	NPJ breast cancer, Vol. 7 Núm. 1 (december 2021) , p. 117, ISSN 2374-4677

DOI: 10.1038/s41523-021-00322-9
PMID: 34504103

9 p, 1.9 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Research articles
Articles > Published articles