NLRP3 inflammasome activation and symptom burden in KRAS-mutated CMML patients is reverted by IL-1 blocking therapy
Hurtado-Navarro, Laura (Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria)
Cuenca-Zamora, Ernesto José (Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria)
Zamora, Lurdes (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Bellosillo Paricio, Beatriz (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Such, Esperanza (Hospital Universitari i Politècnic La Fe (València))
Soler-Espejo, Eva (Hospital Universitario Morales-Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, Murcia)
Martínez-Banaclocha, Helios (Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Múrcia))
Hernández-Rivas, Jesús Maria (Universidad de Salamanca)
Marco-Ayala, Javier (Hospital Universitario Morales-Meseguer. Murcia)
Martínez-Alarcón, Laura (Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria)
Linares-Latorre, Lola (Fundació Institut Valencià d'Oncologia)
García-Ávila, Sara (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Amat-Martínez, Paula (Hospital Clínic Universitari (València))
González, Teresa (Universidad de Salamanca)
Arnan, Montserrat (Institut Català D'Oncologia (ICO)-Hospital Duran I Reynals. IDIBELL)
Pomares-Marín, Helena (Institut Català D'Oncologia (ICO)-Hospital Duran I Reynals. IDIBELL)
Carreño-Tarragona, Gonzalo (Hospital 12 de Octubre (Madrid))
Chen-Liang, Tzu Hua (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
Herranz, María T. (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
García-Palenciano, Carlos (Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (El Palmar, Múrcia))
Morales, María Luz (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
Jerez, Andrés (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
Lozano, María L. (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
Teruel-Montoya, Raúl (Universidad Católica San Antonio (UCAM))
Pelegrín, Pablo (University of Murcia)
Ferrer-Marín, Francisca (Universidad Católica San Antonio (UCAM))

Fecha:	2023
Resumen:	Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) is frequently associated with mutations in the rat sarcoma gene (RAS), leading to worse prognosis. RAS mutations result in active RAS-GTP proteins, favoring myeloid cell proliferation and survival and inducing the NLRP3 inflammasome together with the apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC), which promote caspase-1 activation and interleukin (IL)-1β release. Here, we report, in a cohort of CMML patients with mutations in KRAS, a constitutive activation of the NLRP3 inflammasome in monocytes, evidenced by ASC oligomerization and IL-1β release, as well as a specific inflammatory cytokine signature. Treatment of a CMML patient with a KRAS mutation using the IL-1 receptor blocker anakinra inhibits NLRP3 inflammasome activation, reduces monocyte count, and improves the patient's clinical status, enabling a stem cell transplant. This reveals a basal inflammasome activation in RAS-mutated CMML patients and suggests potential therapeutic applications of NLRP3 and IL-1 blockers.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación PID2020-116709RB-I00 Instituto de Salud Carlos III DTS21/00080 Instituto de Salud Carlos III AC22/00009 European Commission. Horizon 2020 965196 Instituto de Salud Carlos III PI21/00347 Instituto de Salud Carlos III PMP21/00052
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	Cell Reports Medicine, Vol. 4 Núm. 12 (december 2023) , ISSN 2666-3791

DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101329
PMID: 38118408

17 p, 4.1 MB

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