MYC activation impairs cell-intrinsic IFNγ signaling and confers resistance to anti-PD1/PD-L1 therapy in lung cancer
Alburquerque-Béjar, Juan Jos (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Navajas-Chocarro, Pablo (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Saigi, Maria (Department of Medical Oncology. Catalan Institute of Oncology (ICO))
Ferrero-Andres, Ana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Morillas, Juan M. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Vilarrubi, Andrea (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Gómez Moruno, Antonio (Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya)
Mate, José L. (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol)
Munoz-Marmol, Ana M. (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol)
Romero, Octavio A. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Blecua, Pedro (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Davalos, Veronica (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Esteller, M (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Pros, Eva (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Llabata, Paula (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Torres-Diz, Manuel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Esteve-Codina, Anna (Universitat Pompeu Fabra)
Sanchez-Cespedes, Montse (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)

Date:	2023
Abstract:	Elucidating the adaptive mechanisms that prevent host immune response in cancer will help predict efficacy of anti-programmed death-1 (PD1)/L1 therapies. Here, we study the cell-intrinsic response of lung cancer (LC) to interferon-γ (IFNγ), a cytokine that promotes immunoresponse and modulates programmed death-ligand 1 (PD-L1) levels. We report complete refractoriness to IFNγ in a subset of LCs as a result of JAK2 or IFNGR1 inactivation. A submaximal response affects another subset that shows constitutive low levels of IFNγ-stimulated genes (IγSGs) coupled with decreased H3K27ac (histone 3 acetylation at lysine 27) deposition and promoter hypermethylation and reduced IFN regulatory factor 1 (IRF1) recruitment to the DNA on IFNγ stimulation. Most of these are neuroendocrine small cell LCs (SCLCs) with oncogenic MYC/MYCL1/MYCN. The oncogenic activation of MYC in SCLC cells downregulates JAK2 and impairs IγSGs stimulation by IFNγ. MYC amplification tends to associate with a worse response to anti-PD1/L1 therapies. Hence alterations affecting the JAK/STAT pathway and MYC activation prevent stimulation by IFNγ and may predict anti-PD1/L1 efficacy in LC.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación PID2020-114541RB-I00 Ministerio de Economía y Competitividad BES-2015-072204 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2022 FI_B1 00085M
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Cell Reports Medicine, Vol. 4 Núm. 4 (april 2023) , ISSN 2666-3791

DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101006
PMID: 37044092

23 p, 7.0 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Articles > Research articles
Articles > Published articles